فیلم همدردی با شیطان روایت جوئل کینمن که در نقش مردی معمولی و آمریکایی است و در اطراف لاس وگاس به همراه خانواده‌اش زندگی می‌کند. فیلم از جایی شروع می‌شود که او در مسیر بیمارستان است تا بتواند هنگام زایمان کنار همسرش باشد، اما قبل از پیاده شدن غریبه‌ای عجیب (با بازی نیکلاس کیج) به طور غیرمنتظره، با خشونت و مسلح، وارد ماشین می‌شود و با تهدید او را مجبور می‌کند که تا شهر بوستون رانندگی کند. این دو بازیگر اکنون در موقعیتی غیر معمول در مقابل چشم‌های بیننده به راننده‌ای ناشناخته و مسافری روانی بدل می‌شوند.